人民網 2021年10月31日
研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動物模型，驗證了骨鈣素能夠通過GPR37調節(jié)中樞神經系統(tǒng)少突膠質細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點治療中樞髓鞘病變提供了實驗依據。
長期以來，人們認為骨骼只是一種具有支撐和保護作用的器官，然而近20年來，逐漸有研究發(fā)現(xiàn)，骨骼還能作為一種分泌器官，通過分泌不同的骨源因子，對骨以外的各類器官產生影響，對中樞神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、能量代謝等方面具有調控功能。
10月22日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊的最新研究成果發(fā)表于《科學》子刊《科學進展》上。該研究團隊歷時4年，發(fā)現(xiàn)了骨鈣素對中樞神經系統(tǒng)中的少突膠質細胞的關鍵調節(jié)作用，并首次界定了介導骨鈣素這一新中樞功能的全新受體——G蛋白偶聯(lián)受體（GPR37）。
骨鈣素對髓鞘主要構成成分有重要影響
如果將神經元的軸突比喻為天線，那么髓鞘就是天線外層的絕緣層，對神經元的信號傳導起著保護作用。在大腦中，除了有數以億計的神經元細胞外，還存在眾多膠質細胞，起著連接和支持各種神經成分、分配營養(yǎng)物質、參與修復和吞噬的作用，而少突膠質細胞是形成中樞神經系統(tǒng)髓鞘的關鍵細胞。
作為形成中樞神經系統(tǒng)髓鞘的關鍵細胞，少突膠質細胞對維持神經元正常功能，形成絕緣的髓鞘結構、協(xié)助生物電信號的跳躍式高效傳遞具有非常關鍵的作用。少突膠質細胞的功能異常則可能使髓鞘結構受損，造成髓鞘病變和神經元損傷并導致神經系統(tǒng)功能紊亂，引發(fā)一系列神經系統(tǒng)或精神疾病，如多發(fā)性硬化癥等。
在研究初期，研究團隊利用敲除了骨鈣素基因的小鼠，通過免疫染色、蛋白雜交、電鏡分析的方式發(fā)現(xiàn)，當小鼠被敲除骨鈣素基因后，其神經元細胞的髓鞘厚度增加，科研人員由此確認了骨鈣素對髓鞘的主要構成成分——少突膠質細胞有重要影響，并進一步發(fā)現(xiàn)，骨鈣素的缺失，會影響少突膠質細胞分化以及髓鞘化的功能。
“髓鞘隨著人體的發(fā)育而逐漸成熟，髓鞘太厚或太薄都是發(fā)育不良的表現(xiàn)，容易導致運動障礙，姿勢異常，感知、溝通及行為障礙，智力發(fā)育落后等各類疾病。當人體在進行直立、行走、坐下、跑步等動作時，在一定程度上會刺激骨頭分泌骨鈣素，進而影響髓鞘中少突膠質細胞的分化功能，對中樞神經系統(tǒng)產生一定的調控作用。”李翔表示。
找到骨鈣素調控中樞神經的“信號接收器”
究竟是什么接收了骨鈣素信號，并在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮作用？為進一步探索骨鈣素究竟與何種受體結合進而影響少突膠質細胞，研究團隊利用RNA基因測序對比了骨鈣素基因敲除小鼠與野生小鼠胼胝體區(qū)域的RNA表達，首次確定了GPR37為骨鈣素在中樞神經系統(tǒng)中的新受體。
漫長的人類科學史中，眾多科學家不懈努力建立起了人類基因組庫，這其中有一類“孤兒受體”，它們是被科學家發(fā)現(xiàn)，但又無法界定其作用和匹配物質的受體。這其中就包括GPR37。
在驗證實驗中，研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動物模型，通過整合電鏡分析、免疫染色、行為分析等多學科研究手段，驗證了骨鈣素能夠通過GPR37調節(jié)中樞神經系統(tǒng)少突膠質細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點治療中樞髓鞘病變提供了實驗依據。
“我們利用各種基因敲除動物模型，并采用不同的研究手段，包括關鍵的電鏡分析、免疫染色、RNA測序等，通過與中國科學生物物理所、蔡司中國、華大基因合作，在不同技術手段下，相互驗證了本研究的重要成果。”李翔表示。
一直以來，科學家們不懈探索著骨鈣素對中樞神經系統(tǒng)的影響。如2013年，美國哥倫比亞大學弗蘭克·歐利等人的研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素能夠通過血腦屏障作用于神經元，調控中樞神經系統(tǒng)，對大腦認知記憶功能產生影響。然而，目前對骨源性因子調節(jié)骨外器官,特別是中樞神經系統(tǒng)功能的具體機制尚不十分清楚。
研究團隊首次界定了骨鈣素在中樞神經系統(tǒng)功能調節(jié)中的新受體。通過深入探究骨鈣素在中樞神經系統(tǒng)中的內在調控機制，從尋找“外周—中樞”關鍵調控分子出發(fā)，為從調節(jié)骨功能及骨源性因子角度探索維持神經系統(tǒng)功能新措施提供了理論依據，為相關神經系統(tǒng)疾病的臨床干預新策略和新靶點提供了科學依據。
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